旧金山49人队在周三的训练中面临不小的挑战，球队失去了三名在新赛季中备受期待的关键球员，伤病问题愈发严重。外接手里基·皮尔索尔的膝盖伤势最为引人关注，教练组对他的状况表示担忧，考虑到他的旧伤可能复发，甚至有可能需要手术来处理。据悉，皮尔索尔目前的膝盖肿胀与他去年受伤的后交叉韧带（PCL）问题有直接关系，这一伤病在2025赛季的恢复过程中持续影响着他。队医团队正在为他制定治疗方案，希望能迅速改善他的状况，使他尽快回归赛场，不排除采用手术的方法来解决问题。
除此之外，跑卫位置也遭遇重创。乔丹·詹姆斯在周一被迫让出了二号跑卫的角色，交给了新秀卡伦·布莱克，随之而来的是人们对他身体状况的猜测。周三，确认消息传出，詹姆斯不幸遭遇了肋骨骨折，这对49人队而言无疑是一个重大打击，因为新赛季球队急需三位可以轮换的跑卫。头号球星克里斯蒂安·麦卡弗里在上个赛季的比赛中承受了很大的负荷，球队本打算在新赛季减轻他的压力，但如果缺乏可靠的替补，这一计划将变得极为困难。目前尚不清楚詹姆斯的伤势需要多长时间恢复。
另外，安全卫马利克·穆斯塔法也在周一的训练中遭遇了腿筋拉伤。目前，安全卫位置是49人队阵容中最薄弱的部分，穆斯塔法原本在与吉艾尔·布朗和马奎斯·西格尔争夺首发位置。若他因伤缺阵，势必会影响其在球队深度表中的排名。在伤病频发之际，49人队也迎来了一丝好消息，新秀罗梅洛·海特在周一因抽筋离场，但周三已重新回到训练中。此外，他在休赛季期间将球衣号码从94号更换为了58号，显示出他对新赛季的期待与准备。